На фоне войны все успели подзабыть о ковиде, но многие все еще жалуются на последствия болезни — кашель не проходит, а голова болит Что нового ученые узнали о причинах долгого ковида?

После масштабной волны заболеваний, вызванной распространением варианта омикрон, число ежедневно регистрируемых случаев ковида в мире за последние полгода значительно сократилось. На этом фоне одним из основных направлений исследований SARS-CoV-2 становится изучение не самой болезни, а ее последствий. Тем более что многие люди через полгода и больше после окончания болезни все еще жалуются на усталость, одышку и не восстановившееся обоняние. Рассказываем про последние исследования о «долгом ковиде».

Что давно известно про долгий ковид

До сих пор ученые не выработали единой универсальной классификации последствий инфекции SARS-CoV-2, однако обычно «долгим» называют такой ковид, при котором симптомы сохраняются значительно дольше, чем само острое заболевание, и не могут объясняться какими-то иными причинами. В подавляющем большинстве случаев жизнеспособного вируса из респираторного тракта (дыхательной системы) к этому моменту уже не выделяется, так что состояние человека оказывается уже не связано с действием вируса напрямую. При этом последствия перенесенной инфекции могут сохраняться еще очень долгое время, до полугода и более. Наиболее частые жалобы у перенесших ковид касаются дыхательной (одышка, кашель, усталость) и нервной системы (нарушения обоняния, трудности с концентрацией и памятью, депрессия).

Как ни странно, но сколько-нибудь точной доли переболевших, у которых сохраняются такие симптомы, указать невозможно. В разных исследованиях эта доля колеблется в абсурдно широких пределах: от 10 до 80%. В качестве ориентира можно привести результаты одного из крупнейших и достаточно свежих метаобзоров, в котором собраны данные по 250 тысячам переболевших. Хотя бы один из симптомов сохранялся более шести месяцев примерно у половины (от 31 до 67%) переболевших.

Возможно, общая неопределенность и размытость ответов связана с тем, что «долгий ковид» не единое заболевание с четкой причиной и последствиями, а общий термин, с помощью которого описывают самые разные состояния. Объединяет же их только сам факт перенесенного ковида в анамнезе. 

В любом случае ученые пытаются установить конкретный биологический механизм (или механизмы), которые приводят к тому или иному варианту долгого ковида. Придется сразу сказать: сделать этого пока не удалось — но некоторый прогресс в понимании все-таки есть. 

Почему развивается долгий ковид? Главные теории

Акико Ивасаки из американского Института медицины имени Говарда Хьюза в свежем обзоре, опубликованном в журнале Science, выделяет четыре основные группы причин, которые могут в той или иной степени объяснять сохранение симптомов после уже завершенной острой фазы заболевания:

1. Повреждение ткани, которое организму не удается восстановить. Например, — самое очевидное следствие — частичная замена в легких поврежденных эпителиальных тканей соединительной тканью (то есть фиброз, образование рубцов), что снижает эффективность газообмена в легких. Сюда же относятся повреждения, вызванные не прямым действием вируса, а тромбозами, спровоцированными инфекцией. Все это может приводить к недостатку кислорода, одышке и т. д. 
2. Нарушение состава микробиома, последовавшее после болезни.
3. Аутоиммунные процессы, спровоцированные реакцией иммунной системы на вирусную инфекцию (то есть атака иммунитета на собственные клетки и ткани).
4. И наконец, сохранение фрагментов или даже жизнеспособного вируса в недоступных для иммунной системы «карманах», которые постоянно стимулируют иммунитет и «не дают ему успокоиться».  

За исключением первой, все эти гипотезы об «истинных причинах» долгого ковида тесно связаны с иммунной системой и ее неправильной реакцией на инфекцию. А поскольку иммунная система — самое сложное, что есть в организме (после мозга), то неудивительно, что в причинах долгого ковида разобраться непросто. 

Что значит «неправильная иммунная реакция» (и какая правильная)

Нормальная реакция

Если человек еще не переболел и не вакцинировался, то первой на инфекцию может отреагировать только врожденная часть иммунитета. Сигналом для ее включения обычно становится появление в организме чужеродного генетического материала (например, вирусной РНК, которой в норме в клетках нет). Запустить реакцию могут как специализированные иммунные клетки (например, макрофаги, которые распознают вирусы с помощью Toll-like рецепторов TLR3/7/8), так и любые другие клетки, если вирус в них проникнет (для этого в каждой клетке присутствуют внутренние «детекторы вирусов», вроде рецепторов RIG-I и MDA5, реагирующих опять-таки на чужеродный генетический материал). 

В обоих случаях активация этих первичных триггеров приводит к запуску транскрипции («включению») генов сигнальных молекул (таких как интерфероны разных классов и фактор NF-κB). Они оповещают о начале вирусной инфекции специализированные клетки иммунной системы и просто все соседние клетки, которые могут быть потенциальными мишенями для вируса.

Выработка интерферонов переводит в более «агрессивный режим» разные компоненты иммунной системы:

• Например, интерфероны дополнительно активируют натуральные киллеры, которые способны самостоятельно распознавать зараженные вирусами клетки по характерным для них маркерам (эти клетки, в отличие от Т-киллеров, определяют вирусы не очень точно, зато даже те, с которыми организм ранее не сталкивался).
• Интерфероны активируют и макрофаги — клетки, которые вылавливают вирусы вместе с другим мусором из межклеточной среды.
• Интерфероны запускают процесс «усиления проверок» всех обычных, не иммунных клеток, на потенциальное заражение. На их поверхности под действием интерферонов увеличивается количество специальных белковых комплексов, в которых клетки предъявляют контролирующим иммунным клеткам все свое внутриклеточное содержимое (и если среди предъявленного обнаруживается чужеродный антиген, это означает, что такая клетка должна быть уничтожена).

Важно отметить, что в нормальной интерфероновой реакции ее скорость существенно важнее силы или масштаба. При заражении вирусом для иммунной системы важно как можно скорее распознать, действительно ли вирус проник в организм (и это не ложная тревога), и запустить соответствующую реакцию. То есть активировать натуральные киллеры, макрофаги и другие компоненты врожденного иммунитета, запустить в работу адаптивную часть иммунитета (в отличие от врожденной, она реагирует не сразу).

Однако очень важно при этом не переусердствовать с масштабом реакции: иммунные клетки — это профессиональные убийцы всего живого, и они не отличаются высокой избирательностью в случае врожденного иммунитета. Борьба с вирусом потенциально способна нанести огромный урон самому организму, ведь основное ее средство — это уничтожение собственных клеток. Все новые повреждения и зараженных, и нормальных клеток выпускают все новые сигнальные молекулы, а те дополнительно усиливают все более и более агрессивное поведение иммунной системы. Кроме самих сигнальных молекул, в кровоток также попадают компоненты системы свертывания крови, что провоцирует образование тромбов. А те, в свою очередь, приводят к ишемии и некрозу тканей. В общем, вся система в какой-то момент «идет вразнос».

Неправильная реакция

По-видимому, именно здесь проходит главная линия различения между «правильной» и «неправильной» иммунной реакцией на заражение SARS-CoV-2, между легким и тяжелым течением болезни. В первом случае реакция оказывается быстрой, но умеренной, в другом — сначала заторможенной и слабой, а затем уже избыточной (и часто — направленной не туда, куда следует).

В случае тяжелого ковида непосредственная причина смерти связана не с действием самого вируса, а именно с непропорционально мощным, почти неконтролируемым иммунным ответом. Это подтверждается и многочисленными патологоанатомическими анализами, да и просто эффективностью препаратов, подавляющих иммунную реакцию, таких как дексаметазон или тоцилизумаб.

Все это было ясно уже в 2020 году. Недавние открытия связаны не с поздней стадией иммунного ответа, а с самым его началом. Оказывается, начало тоже отличается у тех, кто в итоге перенесет заболевание легко, и у тех, у кого оно может стать смертельным.

Причем те же особенности первоначального иммунного ответа, которые позволяют предсказать тяжелое течение болезни, помогают предсказать и развитие долгого ковида. А значит, тяжелый и долгий ковид связаны друг с другом.  

Сложная, но самая важная часть: почему иммунитет дает «неправильный ответ»?

Одной причины, которая бы объясняла тяжелое течение болезни у всех больных, по-видимому, нет. Те поломки, которые направляют иммунитет на неправильный путь реакции, у разных людей разбросаны по разным участкам нормального пути: 

детекция вируса → активация иммунитета → удаление вируса → возвращение к норме

Например, известны случаи, когда тяжелое развитие ковида было очевидно связано с врожденными поломками на самом первом этапе борьбы с вирусом — в системе детекции вирусной РНК и активации интерферонового ответа. Из-за этого организм не успевает вовремя купировать вирус. По оценкам ученых, около 3,5% угрожающих жизни случаев связаны именно с такими врожденными особенностями. Сам вирус, кстати, также активно борется с этой системой. В его геноме есть целый ряд белков, которые пытаются остановить запуск противовирусного ответа на разных этапах (например), и эти белки, конечно, также могут эволюционировать по мере образования новых вариантов коронавируса.

Еще один класс тяжелых заболеваний — это случаи, когда у людей присутствуют антитела на собственные интерфероны (аутоантитела), из-за чего прохождение «антивирусного сигнала тревоги» просто глушится. Доля людей с такими аутоантителами, как показали ученые, резко повышается с возрастом. И это, по-видимому, способно хотя бы частично объяснить очень характерный именно для ковида (и в целом загадочный) рост летальности с возрастом. Эта категория тяжелых ковидов составляет уже значительную долю всех случаев. Так, еще в прошлогоднем исследовании в Science Immunology было показано, что антитела на собственные интерфероны (разных классов) присутствуют примерно у 4% невакцинированных людей, а «ответственны» они за пятую часть всех ковидных смертей.

Антитела на собственные антигены человека (не только на интерфероны) играют, по-видимому, очень важную роль в физиологии ковида. В норме их быть не должно в принципе — антитела в здоровом организме вырабатываются только на чужеродные белки (например, вирусов). С образованием аутоантител связывают и развитие тяжелой формы заболевания, и в дальнейшем повышение рисков долгого ковида. Так, у людей с тяжелым течением болезни непропорционально часто обнаруживаются антитела, которых в норме быть не должно: к собственным белкам ядра, к компонентам клеточных мембран, к особым белкам Т- и B-клеток иммунной системы, к разным сигнальным молекулам. У тех, для кого ковид сопровождался неврологическими симптомами, антитела к собственным антигенам были найдены даже в спинномозговой жидкости. 

Уже сейчас очевидно, что аутоиммунная реакция играет важную роль по крайней мере в части случаев долгого ковида (в одной из работ у всех исследованных — правда, их было всего 31 человек — с долгим ковидом обнаружились такие антитела). Причем некоторые из этих антител не просто связываются с белками самого человека (то есть «прилипают» к ним, что само по себе нехорошо и может провоцировать ненормальную иммунную реакцию). Некоторые из этих белков-мишеней — это важные клеточные рецепторы, участвующие в передаче сигналов. Когда антитела связываются с ними, то клетки получают ложный сигнал и начинают работать неправильно. Другими словами, аутоантитела, спровоцированные инфекцией, способны влиять на общую физиологию организма. Возможно, это и есть механизм, из-за которого при долгом ковиде сохраняются симптомы.

Наконец, есть множество других особенностей иммунной реакции, характерных для тяжелого течения ковида, которые сложно встроить в какую-то общую схему с понятной причиной и следствием. Например, у мужчин с тяжелым ковидом антитела к SARS-CoV-2 чаще обычного несут определенные углеводные модификации (фукозу), а вот у «бессимптомников» и детей таких антител нет совсем. Это, очевидно, указывает на важность этого маркера для развития тяжелого заболевания, но что за этим стоит — непонятно.

Более известная особенность тяжелого ковида — это падение количества важных для борьбы с вирусом дендритных клеток и Т-клеток, а также переключение иммунного ответа с одного типа на другой. В норме этот другой тип (второй) используется организмом для борьбы с инфекционными агентами, которых нельзя просто поглотить и уничтожить, например с гельминтами.

Хотя такой «переезд на другой путь» наблюдался при тяжелом ковиде уже давно, до сих пор так и не предложено понятных объяснений, почему такой «переезд» случается и как он связан с особенностями организма заболевшего человека.

Где может прятаться вирус

В норме (то есть если речь идет не про человека с подавленной иммунной системой после трансплантации или тяжелым СПИД) жизнеспособный вирус перестает циркулировать в дыхательной системе примерно через две недели после начала заболевания. При этом его генетический материал может давать положительный сигнал на ПЦР еще долго. Это не значит, что человек остается заразным и ему следует соблюдать карантин (ПЦР-тесты по своей природе очень чувствительны, а генетический материал — это далеко не сам вирус).

Необычно долгое сохранение генетического материала и белков вируса в организме, однако, может иметь другое значение — связанное не с передачей инфекции, а как раз с возможностью провоцирования долгого ковида. Дело в том, что даже остатки вируса, которые могут сохраняться в небольших количествах где-то за пределами дыхательной системы, способны постоянно провоцировать иммунную реакцию и подпитывать хроническое воспаление. Вполне вероятно, что у части людей именно они отвечают за сохранение симптомов после острой инфекции. 

Одна из последних теорий в этой области связана с тремя работами, в которых ученые пытаются доказать, что именно кишечник может оказаться тем убежищем, где SARS-CoV-2 способен длительное время в каком-то виде сохраняться, и, возможно, даже размножаться. 

• В первой работе, сделанной всего на 14 пациентах, было показано, что при биопсии кишечника вирусные частицы обнаруживаются в тканях некоторых людей спустя целых четыре месяца после самого заболевания, причем иногда даже у бессимптомных инфицированных.
• Во второй, опубликованной только в марте 2022-го, уже на 113 добровольцах ученые из Гарварда показали, что вирусная РНК в стуле сохраняется у 4% участников исследования спустя целых семь месяцев. Причем — что важнее — наличие этой РНК сильно коррелирует с сохранением у переболевших желудочно-кишечных симптомов (диарея, боли в животе и т. д.).
• В третьей статье (сделанной, впрочем, не на репрезентативной выборке обычных больных ковидом, а на больных воспалительным заболеванием кишечника) оказалось, что вирусные белки могут обнаруживаться в кишечнике даже через семь месяцев после заболевания (в 32 случаях из 46 участников). Но самое интересное связано с тем, что симптомы долгого ковида сохранялись только у тех, у кого в кишечнике сохранялись следы вируса.

Все три работы (вот небольшая заметка об их авторах) интересны тем, что предлагают простое и понятное объяснение долго сохраняющихся симптомов ковида. По крайней мере, его воздействия на желудочно-кишечную систему. Есть вирус, который заражает прежде всего легкие, но все-таки способен проникать и в клетки кишечника; со временем из легких вирус исчезает, но при этом сохраняется в кишечнике, и постоянная попытка иммунной системы его оттуда все-таки вычистить приводит к хроническому воспалению, которое и определяет возникающие симптомы. 

Проблема этой теории заключается в том, что пока ни в одной из работ так и не удалось показать, что те следы вирусных белков, которые ученые видят в кишечнике, действительно означают сохранение там жизнеспособного вируса. Ни выделить вирус, перенеся его в клеточную культуру, ни даже обнаружить следы его размножения так и не удалось. Но, с другой стороны, непонятно и то, чем тогда объясняется длительное сохранение вирусных белков и РНК.

Вообще же, белки и генетический материал SARS-CoV-2, сохраняющиеся после острой фазы болезни, ученые уже видели и в нервной ткани, и в мышцах, и в лимфатической системе. Тем не менее до сих пор так и не удалось доказать, что найденные «следы» действительно означают сохранение самого заразного вируса. Эти следы, безусловно, могут быть постоянными раздражителями для иммунной системы, но подробности этого взаимодействия пока практически не изучены.

Кому особенно сильно грозит долгий ковид

Это, в принципе, возможно предсказать.

Во-первых, известны группы риска. В этом отношении ничего не поменялось относительно того, что было известно год назад.

Во-вторых, сейчас стало понятно, что риск развития долгого ковида можно довольно точно предсказать еще на острой фазе болезни. Так, оказалось, что данные об уровне всего пяти сигнальных молекул в начале болезни позволяют с точностью около 80% предсказать, сохранятся ли у данного человека какие-либо из симптомов к восьмому месяцу после инфекции. Такой же прогноз можно сделать и по четырем другим факторам: наличию аутоантител, диабета II типа, присутствию РНК SARS-CoV-2 вируса в крови и (неожиданно) присутствию в крови РНК вируса Эпштейн — Барр.

Но все эти предсказательные тесты, несмотря на их точность, довольно трудно проводить для большого количества больных. Поэтому сейчас некоторые ученые пытаются разработать способы поиска потенциальных жертв долгого ковида среди всех заболевших вообще — с помощью машинного обучения на данных медицинских карт. 

Помогают ли вакцины против долгого ковида? Плохая и хорошая новости

Плохая новость: планируя клинические исследования нынешних вакцин, никто не думал о том, что ковид может иметь долговременные последствия. Соответственно, и в дизайн исследований такой анализ не был включен. Поэтому исследования связи вакцинации с вероятностью долгого ковида пока достаточно скромные.

Хорошая новость: даже на этих данных видно, что вакцины не просто снижают вероятность долгого ковида — они могут оказывать такой эффект даже тогда, когда вакцинация состоялась после заболевания (доля полностью излечившихся в вакцинной группе была вдвое выше). На данных электронных записей о вакцинациях ученые в другой работе показали, что этот защитный эффект наблюдается в течение довольно длительного времени: вакцины снижают вероятность долгого сохранения симптомов, даже если вы вакцинировались два-три месяца спустя после самой болезни.