«Нет оснований считать, что эта вакцина некачественная. Именно поэтому надо было все сделать идеально» Что будет со «Спутником V» — после внезапного изменения формата исследования

В середине этой недели Минздрав разрешил изменить формат исследования российской вакцины от коронавируса «Спутник V»: добровольцам, участвующим в ее клинических испытаниях, больше не будут колоть плацебо. А через несколько часов ведомство остановило набор добровольцев в исследование, которое, тем не менее, будет продолжено. Как заявил Александр Гинцбург, директор разработавшего вакцину Национального исследовательского центра им. Гамалеи, многие добровольцы, получавшие плацебо, узнали об этом по результатам анализов — и решили привиться вакциной, чтобы защитить себя от возможного заражения. Группа плацебо уменьшилась, что поставило под угрозу завершение финальной, третьей стадии клинических исследований «Спутника V». Этой вакциной в России прививают с 5 декабря, хотя клинические исследования еще не закончены. «Медуза» поговорила с экспертами рынка биотехнологий о том, как все это может отразиться на репутации «Спутник V» в России и за рубежом.

Как устроен этот материал. Для вашего удобства мы разделили его на две части. В первой части мнения экспертов изложены коротко и просто. Во второй части — подробнее и сложнее: для тех, кто хочет знать все подробности.

Короткая (и простая) версия

Илья Ясный, руководитель научной экспертизы фонда Inbio Ventures

Клиническое исследование вакцины «Спутник V» изначально было так плохо спланировано, что уже не важно — продолжать его или не продолжать. Все равно внятную информацию из него мы вряд ли бы узнали, да и то непонятно, можно ли ей доверять. 

Протокол клинического исследования вакцины плох: моя самая большая претензия к нему состоит в том, что в нем нет четкого алгоритма действия для определения, заболел ли во время исследований доброволец коронавирусом или же нет. И это такой субъективный момент, когда врач может отнести человека к заболевшим, а может и не отнести. Человеческий фактор, который позволяет манипулировать статистикой.

То, что вакцина была зарегистрирована до начала третьей фазы клинических исследований, плохо и не нужно с научной точки зрения. Очевидно, на этом варианте настаивали и Александр Гинцбург, и Минздрав — сделано это было для того, чтобы легально можно было колоть людей вне рамок клинических исследований. Если есть регистрация, вам не обязательно делать на каждого пациента информированное согласие, следить за ним, брать анализы — вы можете просто его колоть. В этом случае теряется информация, люди подвергаются лишнему риску: как вакцина действует на хронических больных, вы, например, не знаете.

Остановка дозирования в группе плацебо, о чем заявил академик Гинцбург, тоже должна быть прописана в изначальном протоколе. Такие решения принимаются — и действительно, не слишком этично колоть добровольцам плацебо, если препарат доказал эффективность, — но в нашем случае исследования по эффективности пока не закончены. Гинцбург считает эффективность доказанной.

Шансы на то, что данные нормального качества для исследования все-таки удастся собрать, по моему мнению, равны нулю. Потому что с самого начала процесс пошел не по международным стандартам, которые обеспечивают научный подход и валидность данных, а по крайне устаревшим российским стандартам, которые давно пора менять. И веры этим данным нет никакой. 

Антон Гопка, генеральный партнер биотехфонда ATEM Capital

Когда эффективность вакцины доказана, неизбежно встает вопрос о продолжении исследования — насколько этично использовать группу плацебо, если речь идет о жизнеугрожающем явлении? Если людей надо спасать, а альтернативного метода лечения нет? Это стандартная ситуация, в ней нет ничего особенного: в мировой практике нередко случается, что клиническое исследование останавливается, потому что полученных данных достаточно для статистической значимости и исследование можно не продолжать из этических соображений.

В нашем случае ситуация отличается — если исследование будет продолжаться, но всем будут колоть только вакцину, так делать категорически нельзя. Вы не можете менять дизайн клинического исследования на ходу, у вас поплывут цифры.

Мы можем не узнать самого главного — долгосрочных рисков по безопасности. Эта информация может потеряться. Плюс есть потенциальные риски: добровольцы, которые не обнаружили в своих анализах антител, могли сделать тест слишком рано или получить ложноотрицательный результат, или, что маловероятно, но возможно, вакцина в их случае просто не сработала. А они пошли и сделали себе еще одну прививку. И к каким эффектам это может привести, непонятно.

У меня нет никаких оснований считать, что эта вакцина некачественная с точки зрения науки и дизайна разработки. Именно поэтому все нужно было выполнить идеально и пойти с препаратом на мировые рынки. 

Я бы не сказал, что это исследование «провалено» в смысле получения плохих результатов. Оно может быть поломано — есть риск нарушения целостности данных. Менять дизайн клинического исследования нельзя — в этом случае это выглядит, образно выражаясь, будто мы подстраиваем мишень под вонзенную стрелу. Так мы даем аргументы тем, кто настроен против вакцины.

Антон Барчук, научный сотрудник Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова, Европейского Университета в Санкт-Петербурге и Университета Тампере (Финляндия)

Прекращение набора в группу плацебо изменяет возможность соответствия изначальной рассчитанной выборке, но в теории мы можем резко увеличить набор в группу препарата, чтобы сохранить соотношения в заболеваемости и параметрах ошибок из изначальной гипотезы. Но я не вижу причин в раскрытии группы плацебо, тогда точно никакие другие точки смотреть уже будет нельзя. 

Говоря о риске контаминации — основные результаты по эффективности уже получены, если люди в группе плацебо начнут вакцинироваться, то другие точки уже будут загрязнены, но это будет неизбежно и это не вина исследователей.

Максимально субъективно: я думаю, что вакцина эффективна и имеет сопоставимый с другими спектр безопасности (нежелательные явления еще надо мониторировать, и это действительно теперь будет сложнее в исследовании). К сожалению, не хватает открытости и подробных объяснений принятия решений по исследованию и их последствий.

И очень нужна публикация данных промежуточных результатов, если принято решение приостановить исследование. По идее, именно публикация промежуточных результатов и должна была стать триггером запуска массовой вакцинации.

Длинная (и сложная) версия

Илья Ясный, руководитель научной экспертизы фонда Inbio Ventures

По-хорошему говоря, клиническое исследование вакцины «Спутник V» изначально было так плохо спланировано, что уже не важно — продолжать его или не продолжать. Все равно внятную информацию из него мы вряд ли бы узнали, да и то непонятно, можно ли ей доверять. 

Я думаю, основная причина того, что это исследование было плохо спланировано, та же, что и у появления лекарств с недоказанной эффективностью в наших аптеках. Если исследователь — в данном случае Александр Гинцбург — убедил себя, что вакцина хорошо работает (а он, видимо, себя в этом убедил еще в мае, до всяких исследований), то клинические исследования рассматриваются как досадная помеха, а не как научный эксперимент, который должен ответить на вопрос об эффективности. Антитела вырабатываются — в первой фазе исследования проверили 20 молодых людей — и все, можно ехать дальше. Регистрацию уже получили, можно выпускать в гражданский оборот. 

Протокол клинического исследования вакцины плох: моя самая большая претензия к нему состоит в том, что в нем нет четкого алгоритма действия для определения, заболел ли во время исследований доброволец коронавирусом или же нет. Там просто сказано: «Доля субъектов исследования с заболеванием COVID-19, развившимся в течение шести месяцев после получения второй дозы ИЛП [иммунобиологические лекарственные препараты] / плацебо и подтвержденной методом ПЦР после планового завершения вакцинации» — а в другом месте: «У добровольцев, у которых в периоде наблюдения развились клинические симптомы COVID-19, гриппа и/или ОРВИ, может быть проведен лабораторный анализ случаев заболевания».

И это такой субъективный момент, когда врач может отнести человека к заболевшим, а может и не отнести. Человеческий фактор, который позволяет манипулировать статистикой. В протоколе Pfizer, например, на нескольких страницах расписано, какие существуют критерии и параметры для заболевших и как подтверждать COVID-19. Ничего этого в нашем протоколе нет.

Второй важный момент: в протоколах клинических исследований вакцин Pfizer и Moderna были прописаны промежуточные результаты анализов на заранее рассчитанном количестве заболевших. То есть у вас заболели 32 человека — вы проводите анализ, доступ к которому имеет ограниченный круг лиц, специальный комитет, не связанный с исследователями. Они смотрят в данные и решают — есть ли с точки зрения безопасности и эффективности основания для продолжения или остановки исследования? И эти основания — доверительные интервалы, вероятности — расписаны на нескольких страницах протокола, например, Pfizer. Когда Pfizer заявил об окончании исследования, это было сделано по результатам четвертого промежуточного анализа, где эффективность получилась более 90%, чего хватает за глаза. 

Что в нашем протоколе? Там указано, что исследование заканчивается тогда, когда всех пронаблюдали шесть месяцев. Это, конечно, хороший подход для исследования — но не в условиях пандемии. Через пару месяцев после начала исследований наши спохватились, стали говорить, что у них тоже будут промежуточные анализы. Получается, эти анализы, которых изначально в протоколе не было, вписали туда каким-нибудь дополнительным соглашением — это очень плохо, поскольку лишает исследование валидности и влияет на дальнейший набор данных. 

Остановка дозирования в группе плацебо, о чем заявил академик Гинцбург, тоже должна быть прописана в изначальном протоколе. Такие решения принимаются — и действительно, не слишком этично колоть добровольцев плацебо, если препарат доказал эффективность, — но в нашем случае исследования по эффективности пока не закончены. Но Гинцбург считает эффективность доказанной. 

То, что вакцина была зарегистрирована до начала третьей фазы клинических исследований, плохо и не нужно с научной точки зрения. Очевидно, на этом варианте настаивали и Александр Гинцбург, и Минздрав — сделано это было для того, чтобы легально можно было колоть людей вне рамок клинических исследований. Если есть регистрация, вам не обязательно делать на каждого пациента информированное согласие, следить за ним, брать анализы — вы можете просто его колоть. В этом случае теряется информация, люди подвергаются лишнему риску: как это действует на хронических больных, например, вы не знаете. 

Закрытость нашего исследования, пресс-релизы вместо полноценных отчетов не идут на пользу доверию. Даже если предположить, что вакцина хорошая, работает, есть данные — ну так опубликуйте их. Возникает резонное подозрение, что эти данные не так уж и хороши, а может, их вообще нарисовали. Почему Турция отказалась покупать нашу вакцину? Потому что их не удовлетворило наше досье. (Есть и обратные примеры: Аргентина зарегистрировала «Спутник V» 23 декабря и уже объявила о начале масштабной вакцинации российской вакциной, — прим. «Медузы».)

Должны публиковаться данные по безопасности вакцины — это абсолютно объективная оценка, посмотрите отчет Pfizer. Это подробнейшие длинные таблицы, где все нежелательные явления разбиты на категории и сравнивается их частота по двум группам: плацебо и вакцины. Это очень тонкий вид анализа, при котором требуется особенное внимание, чтобы не пропустить нежелательные явления, связанные именно с вакциной, — но и не переборщить, потому что в группе плацебо тоже всякое случается. У нас этого нет вообще. Если по эффективности мы видим хоть какие-то цифры, то по безопасности нам говорят: «Все ок». А дальше ты должен сам решать, что перевешивает — риск или польза.

При этом если бы я не переболел, то привился бы. Сейчас вакцину получили более ста тысяч человек, пока ничего страшного не произошло, антитела, судя по слухам, вырабатываются. Если человек много встречается и перемещается, другой альтернативы, кроме нашей прививки, у него нет. При этом, если бы была возможность, я бы, конечно, привился вакцинами Pfizer или Moderna. Сравнить с ними «Спутник V» мы в принципе не можем: у них есть данные по безопасности и эффективности, у нас нет.

Тем не менее я оцениваю риски безопасности нашей вакцины ниже, чем риск тяжело заболеть коронавирусом, — но только на глазок. Поэтому своих родителей я бы ею прививать не стал: у них хронические заболевания и я не знаю, как прививка с ними взаимодействует. Если вы скажете, что из-за манипуляций с группой плацебо исследование провалено, вам ответят: «Мы же уже доказали эффективность исследования, вот вам данные, примерно 95%. Это не хуже, чем Pfizer, а он тоже хочет раскрыть группу плацебо». Хотя там исследования закончены, а у нас нет.

Заявление Гинцбурга о том, что группа плацебо уже частично сама вакцинировалась, тоже странное: вообще-то таких людей надо отслеживать, брать у них анализы на антитела и исключать их из испытаний. У Pfizer и Moderna такой проблемы не было — они за пределами клинических исследований никого не кололи и возможности сделать себе прививку у группы плацебо не было. Только сейчас, после регистрации, они предлагают свои варианты, как этично группу плацебо уколоть. Я думаю, в худшем случае они всех переведут в группу вакцинированных или будут просить группу плацебо остаться добровольно — для отслеживания долговременных эффектов. 

У нас получился немного шизофренический вариант: вакцина зарегистрирована до окончания клинических исследований на ограниченных условиях. Это не полная регистрация, она сделана по иммунологическим данным об антителах. То есть формально вакцина не признана эффективной, но ее уже колют всем.

При этом права добровольцев из группы плацебо не нарушены, потому что полной регистрации нет. Такое раздвоение. Люди из группы плацебо всеми правдами и неправдами ищут лазейки, получают вакцину, их становится меньше, а значит, меньше становится достоверных данных о побочных эффектах и о заболеваемости. Мы же изначально хотим, чтобы в группе плацебо заболеваемость была выше, чем в группе вакцинированных. 

Можно еще задаться вопросом, насколько этично в такой шизофренической ситуации запрещать группе плацебо прививаться в принципе: такое могут себе позволить в авторитарном обществе, где можно пожертвовать интересами нескольких тысяч людей из плацебо-группы для того, чтобы получить в клинических исследованиях информацию для общества.

По нашему протоколу, исследование должно быть завершено спустя шесть месяцев после того, как последний доброволец в наборе получит прививку. В нормальном мире после этого все должно быть опубликовано — как будет у нас, я не знаю. Они обещали опубликовать промежуточные результаты зимой в международном журнале — ну, посмотрим.

Шансы на то, что данные нормального качества для исследования все-таки удастся собрать, по моему мнению, равны нулю. Потому что с самого начала процесс пошел не по международным стандартам, которые обеспечивают научный подход и валидность данных, а по крайне устаревшим российским стандартам, которые давно пора менять. И веры этим данным нет никакой. 

Антон Гопка, генеральный партнер биотехфонда ATEM Capital

Сначала предполагалось, что в этом клиническом исследовании будут участвовать всего несколько тысяч добровольцев — это было точно недостаточно. Потом все, слава богу, изменилось: заявленная цифра в 40 тысяч участников — корректная выборка для такого рода клинического исследования. Другие вакцины, как правило, проверялись с рандомизацией один к одному, в случае «Спутника V» — один к трем. То есть три человека получают вакцину, один — плацебо. В целом это допустимо — можно сказать, что дизайн клинического исследования вполне адекватен.

При этом если зарубежные компании-разработчики нанимали глобальные независимые публичные CRO [clinical research organisation, компания, которая занимается проведением клинических исследований], которые организовывали до этого многие десятки знаковых международных клинических исследований на базе главных репутационных клинических центров, то в нашем случае я не уверен, что уровень CRO соответствует, например, компании ICON Plc., партнера Pfizer.

На мой взгляд, поскольку я считаю «Спутник V» потенциально глобально конкурентоспособным, следовало по возможности перестраховаться и привлечь узнаваемую CRO с мировым именем (клинические исследования для вакцины «Спутник V» проводит компания Crocus Medical — она была основана голландкой Элс Ван Дер Линден в 2004 году, у компании три офиса — в России, Армении, Казахстане. На сайте компании упомянуто всего одно клиническое исследование, проведенное в 2016–2017 годах в Казахстане по заказу французской фармкомпании Nomad, — прим. «Медузы»). 

Касательно последних событий — проблема группы плацебо в клинических исследованиях действительно крайне сложная с точки зрения биоэтики. Когда эффективность вакцины доказана, неизбежно встает вопрос о продолжении исследования — насколько этично использовать группу плацебо, если речь идет о жизнеугрожающем явлении? Если людей надо спасать, а альтернативного метода лечения нет? Это стандартная ситуация, в ней нет ничего особенного — в мировой практике нередко случается, что клиническое исследование останавливается, потому что полученных данных достаточно для статистической значимости и исследование можно не продолжать из этических соображений.

В нашем случае ситуация отличается — если исследование будет продолжаться, но всем будут колоть только вакцину, так делать категорически нельзя. Вы не можете менять дизайн клинического исследования на ходу, у вас поплывут цифры. Если же набор в исследование завершен, как говорит Минздрав, то такой вариант, предположительно, возможен (пресс-служба ведомства заявила, что набор добровольцев в исследование прекращен, но само исследование будет продолжено, — прим. «Медузы»).

Но нужно учитывать одну вещь — это исследование предполагает отслеживание долгосрочных эффектов по безопасности и эффективности. Оно не заканчивается в декабре, за участниками клинического исследования должны наблюдать как минимум еще несколько месяцев. Нам очень нужны эти данные, и хорошо бы для этого сохранить существенную часть группы плацебо.

Когда Moderna и Pfizer столкнулись с этой проблемой, они уже закончили исследования, закончили набор добровольцев. Мы — нет, и в этом проблема. При этом главное отличие состоит в том, что хотя исследование у нас не закончено, уже можно вакцинироваться. Естественно, в такой ситуации добровольцы пошли проверять антитела, кто-то из них ничего не нашел, и они пошли вакцинироваться. И этот процесс не остановить — если человек может получить прививку, то он идет и вакцинируется.

Что предложили Moderna и Pfizer? Когда у них закончился набор в клинические исследования и вакцина поступила в гражданский оборот, они придумали следующую схему: участник клинического исследования идет в клинический центр и получает там инъекции — вакцину в том случае, если он до этого получил плацебо, и наоборот. Этот вариант долго и публично обсуждался лучшими экспертами в мире.

В нашем случае, поскольку исследование еще идет, если группа плацебо прививается самостоятельно, мы лишаемся возможности узнать о долгосрочных эффектах. Мы можем не увидеть в полной мере эффекта вакцины, мы не увидим расхождений данных по безопасности у тех, кто вакцинирован, и у тех, кто изначально получил плацебо.

По сути, мы можем не узнать самого главного — долгосрочных рисков по безопасности. Эта информация может потеряться. Плюс есть потенциальные риски: добровольцы, которые не обнаружили в своих анализах антител, могли сделать тест слишком рано или получить ложноотрицательный результат, или, что маловероятно, но возможно, вакцина в их случае просто не сработала. А они пошли и сделали себе еще одну прививку. И к каким эффектам это может привести, непонятно.

Наша вакцина, в отличие от Moderna и Pfizer, сначала была зарегистрирована для вакцинации, а только потом по ней начались окончательные клинические исследования, и это, на мой взгляд, серьезный удар по репутации вакцины. Когда вакцина уже одобрена и запущена в гражданский оборот «к ранее объявленному сроку», разработчику гораздо сложнее заявить: «Да, мы начали вакцинацию и вкалывали здоровым гражданам непроверенный препарат, но через несколько месяцев поняли, что он неэффективен и небезопасен». Это выглядит так, будто на разработчиков оказывается давление, а так не должно происходить. Это плохо для доверия к исследованию. 

У меня нет никаких оснований считать, что эта вакцина некачественная с точки зрения науки и дизайна разработки. Именно поэтому все нужно было выполнить идеально и пойти с препаратом на мировые рынки. 

Изначально Центр Гамалеи пошел по тяжелому варианту: разработчики сделали двухкомпонентную вакцину на двух человеческих аденовирусах разных серотипов. Если бы я как инвестор выбирал продукт для разработки, то сказал бы, что два компонента — это практически два разных препарата и биотехнологических производства, это чревато избыточной сложностью и эффект одного из аденовирусов для человека может быть непредсказуем — просто потому, что в таком масштабе они никогда не испытывались. С точки зрения разработки, с точки зрения рисков масштабирования производства я бы посчитал этот вариант интересным, но потенциально неоптимальным, однако он же в итоге и оказался главным фактором успеха.

Все западные биофармкомпании, которые занимаются аденовирусными вакцинами от COVID-19, пошли более простыми путями. Китайская CanSino — одна инъекция на человеческом аденовирусе, Johnson & Johnson одновременно исследуют два варианта администрации вакцины — одна и две инъекции с одним и тем же человеческим аденовирусом. AstraZeneca сделала вакцину из двух инъекций, но на базе одного аденовируса шимпанзе.

В итоге может оказаться, что наиболее эффективной вакциной станет та, что сделана на основе двух разных типов аденовируса — похоже, что наша вакцина может стать лидером в нише аденовирусных вакцин — эффективной, безопасной и доступной. Но для того, чтобы выйти на крупнейшие глобальные рынки США и Западной Европы, клиническое исследование надо было провести идеально чисто. И, честно говоря, в текущем виде нашей вакцине сложно выйти на эти рынки; но не сомневаюсь, что наша вакцина убедительна и конкурентоспособна в странах Латинской Америки, Африки и Азии.

Я надеюсь, что по правилам будет сделано клиническое исследование по комбинации «Спутника V» с AstraZeneca. И тогда действительно будет обеспечен выход комбинированной вакцины на рынки Западной Европы и США. Правда, для этих исследований пока обсуждается достаточно небольшая выборка — всего несколько тысяч добровольцев. Важно отметить, что это не просто комбинация, а клиническое исследование практически с нуля новой вакцины.

Несмотря на последние неочевидные решения по клиническим исследованиям, я сомневаюсь, что какие-либо контракты по российской вакцине будут отменены — тем более среди стран, которые не разрабатывают вакцину сами. Относительно порога, при котором вакцина считается безопасной, он достаточно прост — проверяется профиль безопасности, устанавливается, что ничего особенного по этой части не происходит.

В идеале клиническое исследование можно считать законченным, когда все участники пробудут в нем несколько лет для отслеживания долгосрочных эффектов по безопасности. После завершения набора добровольцев клиническое исследование закрывается, данные анализируются, публикуются в международных достойных изданиях. Очень важно еще и то, что любые существенные побочные эффекты должны заноситься в единую базу данных.

Но у нас вакцинация уже идет достаточно широко — мы можем быть уверены в том, что если произошло что-то из ряда вон выходящее, это будет зафиксировано и внесено в базу. Но если у вакцинированного случится анафилактический шок или неожиданно разовьется воспаление, такого контроля, как за участниками клинического исследования, за ним, возможно, не будет. И конечно, вы, по идее, не можете непроверенную вакцину вводить в гражданский оборот. Конечно, есть контраргументы: это же все добровольно, человек сам оценивает риски и так далее. Но COVID-19 по версии ВОЗ не относится к наиболее опасным заболеваниям — наверное, не стоит так рисковать и неконтролируемо выдавать абсолютно здоровым людям недотестированные препараты.

Я бы не сказал, что это исследование «провалено» в смысле получения плохих результатов. Оно может быть поломано — есть риск нарушения целостности данных. Менять дизайн клинического исследования нельзя — в этом случае это выглядит, образно выражаясь, будто мы подстраиваем мишень под вонзенную стрелу. Так мы даем аргументы тем, кто настроен против вакцины.

Я думаю, данные по нашей вакцине в итоге будут опубликованы в лучших глобально признанных медицинских журналах, мы все посмотрим. Но когда мы будем смотреть на эти данные, мы должны будем думать, какие потенциально могли быть смещения из-за того, что группа плацебо сократилась и происходило расслепление. Но у меня нет никаких оснований говорить о том, что какие-то данные будут «нарисованы». Мы будем их анализировать, исходя из их корректности, но учитывая, что параллельно шло раскрытие группы плацебо, которая самостоятельно прививалась. В любом случае говорить о том, что вся группа плацебо стопроцентно привилась, мы не можем, поэтому эффекты будут ограничены. 

Я бы считал, что правильный вариант в случае с группой плацебо делать так, как делали Pfizer и Moderna. Возможно, этот вариант нашим разработчикам показался более сложным — надо помнить, что на разработки конкурентов «Спутника V» были потрачены сотни миллионов долларов, а на нашу — всего пара десятков. К тому же западные вакцины разрабатываются открытыми публичными компаниями, которые хорошо зарабатывают и привыкли ежеквартально ярко и профессионально отчитываться перед своими акционерами.

А у нас разработчик — государственный Центр Гамалеи, и когда мы говорим о том, что они непоследовательно и некачественно раскрывают данные и недостаточно прозрачны, то надо понимать, что это совершенно несопоставимая организация с публичной многомиллиардной корпорацией.  

Антон Барчук, научный сотрудник Национального медицинского исследовательского центра онкологии им. Н. Н. Петрова, Европейского Университета в Санкт-Петербурге и Университета Тампере (Финляндия)

— В третьей фазе исследования любых вакцин определяются их эффективность и безопасность. С эффективностью более-менее понятно: есть числовой параметр эффективности (VE), есть доверительные интервалы его оценки — они зависят от общего количества заболевших. А как обстоят дела с безопасностью? Есть ли численный параметр, который отражает степень уверенности в безопасности препарата? Или это чисто качественная и субъективная оценка? 

— В рандомизированных исследованиях, как правило, одна из первичных конечных точек определяет размер выборки. Поэтому необходимо числовое выражение одной гипотезы и планируемый (часто стандартный) размер ошибки, чтобы определить по ней число участников в исследовании. Но надо помнить, что размер выборки — это величина на основании наших предположений о частоте изучаемых событий в обеих группах. Иногда достаточно и меньшего числа участников и времени наблюдения для получения значимых результатов.

Проблема в том, что ситуации, когда мы прекращаем исследование раньше, происходят в целом реже, чем когда мы были изначально слишком оптимистичны в расчете выборки, а участников не хватает. Иногда в исследованиях прописывают правила досрочной остановки набора, когда мы видим эффект на небольшой выборке и когда, наоборот, мы понимаем, что нет смысла набирать, так как эффекта мы не увидим. От вторичных точек размер выборки редко зависит. Если только в протоколе не описывали гипотезы в отношении них тоже. Нежелательные явления могут быть как первичной, так и вторичной точкой. 

Есть исследования, где нежелательные эффекты критичны, когда мы подразумеваем одинаковую эффективность двух препаратов например. Но чаще нежелательные явления — это вторичная точка, и каких-то конкретных ожидаемых значений мы не предполагаем по ней. Для мониторинга нежелательных эффектов обычно есть отдельная комиссия при исследовании, которая регулярно (есть расписание сроков оценки поступающих данных) уточняет их частоту и тяжесть еще в ходе исследования. 

В исследованиях вакцин, как правило, серьезные нежелательные явления крайне редки, и любое количество нежелательных явлений, которые связаны с изучаемым препаратом, — это повод разбираться. Мы видели приостановку исследований вакцин на фоне сообщений о смертях участников. Но чаще с вакцинами серьезные явления можно обнаружить уже после начала массовой вакцинации, именно поэтому важны системы мониторинга уже в ходе программ вакцинации, после регистрационных исследований. Чаще всего выборки исследования не хватает, чтобы выявить все возможные нежелательные явления и статистически значимые различия в нежелательных явлениях между группами.

— Есть ли порог, при котором вакцина считается «достаточно безопасной»? Как он устанавливается? Если его нет, как определяется, что вакцина достаточно безопасна для регистрации и применения? Можно ли объективно сравнить «Спутник V», например, с вакциной Pfizer или Moderna по безопасности? 

— Жесткого порога нет, но как отмечалось выше, нежелательные явления вакцинации понятны, и это в основном явления легкой степени. Любые серьезные явления, и в том числе смерть, — это повод для разбирательства, так как в масштабах массовой вакцинации относительно редкое явление в исследовании может стать причиной большого абсолютного числа в популяции. 

Другой вопрос, что выборки исследований не позволяют выявить статистически значимые различия в этих явлениях между группами из-за их небольшого числа. Судя по публикуемым данным, у всех вакцин стандартный набор нежелательных явлений и пока нет нежелательных явлений, которых мы не ожидаем. Это такие явления, которые не характерны для обычной вакцинации и значимо чаще встречаются в группе исследуемого препарата. Частые нежелательные явления при этом пропустить сложнее, но это напрямую зависит от размера выборки. 

— Насколько мы знаем, в протоколе «Спутника V» первичной конечной точкой по безопасности была выбрана «Частота возникновения и степень тяжести нежелательных явлений, возникших у субъектов исследования в течение шести месяцев после получения первой дозы препарата/плацебо».

Сколько человек должны преодолеть шестимесячный отрезок из общего числа привлеченных, чтобы можно было достичь этой точки? Если первые добровольцы получили вакцину в начале сентября, когда этого можно ждать? (Последнее, что мы знаем по «Спутнику V», — к 14 декабря 21 день после первого укола преодолели 17 032 в группе вакцины и 5682 человек в группе плацебо.) А если конечную точку просто изменят на ходу — это вообще нормально так делать?

— Безопасность в исследовании — это все равно не та точка в исследовании, на которой строилась гипотеза, даже если и называть ее «первичной конечной точкой по безопасности». Критерий и гипотеза для нее, как правило, не прописаны заранее, это описательные статистики. Но нужен протокол, чтобы это точно знать. В исследовании вакцины Pfizer это профиль безопасности или описательные статистики. Сколько преодолеет в итоге, столько и преодолеет, на этом и будет основан результат. Если менять точку (а так можно делать поправками к исследованию), то речь пойдет только о сроках, то есть можно поменять шесть месяцев на три месяца. И дальше это уже вопрос сравнения с другими исследованиями, сколько там месяцев и сколько участников наблюдалось все эти месяцы.  

— Некоторые эксперты считают, что новости о прекращении набора в группу плацебо означают «провал исследования». Что такое «провал» в данном случае, на ваш взгляд? Что должно произойти, чтобы мы могли сказать «исследование удалось» или «исследование провалилось»?

— Надо внимательно читать протокол и правила для промежуточных анализов и определения эффективности препарата по неполным данным. Если число исходов различается очень сильно между двумя группами исследования, то вероятность того, что препарат окажется неэффективным, может быть очень низка. Это значит, что продолжение набора для оценки первичной точки по эффективности уже не имеет смысла. 

Другими словами, если исследователи получили данные об «overwhelming efficacy» [ошеломляющей эффективности] уже в ходе первого промежуточного анализа, этого может быть достаточно, чтобы сделать выводы об эффективности препарата, не дожидаясь всего планируемого набора. Другой вопрос, хотим ли мы проследить и другие точки согласно протоколу. Если мы говорим о безопасности, то отсутствие контрольной группы сделает невозможным адекватное сравнение групп по спектру нежелательных явлений. Тогда надо переходить к рутинному их мониторингу, как в программах массовой вакцинации. 

Исследование может удаться или провалиться как с точки зрения качества исследования, так и конечной точки. Есть очень много критериев провала. Удачное исследование в моем представлении — это исследование, ставящее имеющий смысл вопрос, реалистичную гипотезу. Такое исследование следует своему протоколу, а результат позволяет сделать вывод относительно гипотезы и других конечных точек. 

— Что означает прекращение набора в группу плацебо для завершения исследования? На что он повлияет?

— Предположим, что в исследовании получили «оverwhelming efficacy» и вероятность, что вакцина неэффективна относительно первичной точки, ничтожна. Это похоже на правду на фоне соревнований в СМИ в эффективности в диапазоне > 90%. Недонабор влияет на другие точки, их сложнее будет достичь и оценить. То есть у нас будет меньше данных о нежелательных явлениях, меньше данных о различных возрастных группах. Назвать это полным провалом сложно, но мы просто недополучим много данных из исследования. Есть риск упустить какие-то сигналы о безопасности. Хотя напрямую это не значит, что они есть. 

— Проблема ухода людей из группы плацебо общая для любых производителей. Добровольцы хотят покинуть исследование, если вдруг получают доступ к вакцине в общем порядке. Как должна решаться эта проблема? Как она решается в США? Что могли бы сделать исследователи «Спутника V»?

— Контаминация [смешение] групп — большая проблема для популяционных исследований. Это редко касается фармпрепаратов, так как они выходят на рынок уже после исследований. А вот на оценку интервенций, к которым есть доступ, контаминация сильно влияет. 

Хороший пример — это исследования скрининга рака простаты, когда доступ к ПСА-тесту есть у всех, и почти половина мужчин в американском исследовании из группы контроля делали этот тест в рамках обычного медицинского обслуживания. Любая контаминация сводит любые эффекты к нулю. То есть если мы будем вакцинировать тех, кто получил плацебо, то мы уже не получим того же результата эффективности вакцины, так как число исходов в группе плацебо сократится. Чем больше контаминация, тем меньше вероятность обнаружить эффект, если он на самом деле есть. 

Прекращение набора в группу плацебо изменяет возможность соответствия изначальной рассчитанной выборке, но в теории мы можем резко увеличить набор в группу препарата, чтобы сохранить соотношения в заболеваемости и параметрах ошибок из изначальной гипотезы. Но я не вижу причин в раскрытии группы плацебо, тогда точно никакие другие точки смотреть уже будет нельзя. Говоря о риске контаминации — основные результаты по эффективности уже получены, если люди в группе плацебо начнут вакцинироваться, то другие точки уже будут загрязнены, но это будет неизбежно и это не вина исследователей.

— Во всем мире массовая вакцинация не начиналась до завершения исследования. У нас необходимость ее начать аргументировали тем, что нужно защитить группы риска. Но теперь вакцинация стала массовой, а исследование не завершено; как вы оцениваете риск того, что оно вообще не будет завершено никогда — и мы так и не узнаем, чем всю страну прививали? И максимально субъективно: как вы оцениваете шансы, что данные «нормального» качества все-таки удастся собрать?

— Максимально субъективно я думаю, что вакцина эффективна и имеет сопоставимый с другими спектр безопасности (нежелательные явления еще надо мониторировать, и это действительно теперь будет сложнее в исследовании). К сожалению, не хватает открытости и подробных объяснений принятия решений по исследованию и их последствий.

И очень нужна публикация данных промежуточных результатов, если принято решение приостановить исследование. По идее, именно публикация промежуточных результатов и должна была стать триггером запуска массовой вакцинации.