Киты и голые землекопы редко болеют раком и долго живут. Теперь ученые вырастили из клеток кита опухоль, а клетки голого землекопа — состарили Но зачем? И как эти эксперименты могут быть полезны для человеческого долголетия?

Ученые из университета Рочестера хотели выяснить, как именно клетки китов защищаются от превращения в раковые. Их коллеги из университета Тунцзи в Шанхае изучали, какие приспособления позволяют голому землекопу жить в десять раз дольше мыши. В обоих случаях оказалось, что секрет в системе репарации, которая чинит поломки в ДНК. Научные группы независимо предположили, что этот эффект можно воспроизвести и у человека — и тем самым продлить его жизнь. Рассказываем, как они пришли к этим выводам.

У китов и у людей есть кое-что общее — они млекопитающие, которые долго живут. В абсолютных значениях, правда, киты далеко впереди — максимальная продолжительность их жизни больше 200 лет, — но по сравнению с ближайшими родственниками люди тоже неплохо продвинулись. Правда, люди и киты, судя по всему, пришли к своему успеху разными путями. На эту мысль ученых навел следующий факт: киты не особенно часто болеют раком.

Одним из первых этому удивился еще в 1977 году британский статистик и эпидемиолог сэр Ричард Пето. Большие животные, рассуждал он (правда, он имел в виду людей по сравнению с мышами, но для китов и людей эта логика тоже справедлива), состоят из большего числа клеток, а значит, выше риск, что какая-нибудь из них станет опухолевой. Но при этом люди почему-то живут в тридцать раз дольше мышей (а киты — в два раза дольше людей). Это может означать, — так развивают мысль Пето уже современные ученые из Рочестерского университета, — что у китов есть уникальный механизм противораковой защиты. И если выяснить, как он устроен, то можно попробовать воспроизвести его у человека.

Чтобы узнать, какой барьер отделяет клетку от опухолевой трансформации, ученые обычно пробуют его сломать. Точнее, подобрать такое минимальное количество «хитов» (мутаций), которого достаточно, чтобы превратить здоровую клетку в раковую. 

Известно, что для фибробластов мыши хватает всего двух поломок: если это поломки в генах, кодирующих белки p53 и Ras. Первый участвует в апоптозе — программируемой гибели клеток; с помощью этого механизма клетка с серьезными поломками в ДНК разрушает сама себя. Если этот белок поврежден, то клетка с поломанной ДНК выживает. Второй белок, Ras, занят передачей сигналов в клетке — и запускает, среди прочего, деление и рост. Если Ras работает слишком усердно (что тоже может быть результатом мутации в гене), то клетка с поломанной ДНК не просто выживает, но еще и размножается — и опухоль начинает расти.

В фибробластах человека для превращения в раковые нужно уже пять «хитов»: кроме белков p53 и Ras, нужно «сломать» еще Rb и Pp2a, которые тоже задействованы в делении клетки, а также теломеразу. Опухолевой становится только клетка, которая собрала все пять повреждений. Поэтому люди, хоть и болеют раком, живут гораздо дольше мышей.

Киты хуже, чем человек, защищены от рака, но при этом живут вдвое дольше. В новой работе ученые смогли объяснить этот парадокс

Попробовав внести разные мутации в геном кита, ученые Рочестерского университета обнаружили, что для опухолевой трансформации хватает всего четырех «хитов»: p53, Rb, Ras и теломеразы. Получилось, что у кита меньше уровней защиты от рака, чем у человека. Тогда почему киты не умирают от опухолей быстрее, чем люди?

Исследователи предположили, что ДНК китов просто медленнее ломается — и нужно больше времени, чтобы собрать все четыре мутации. И действительно, оказалось, что мутации у китов возникают реже, потому что активнее работает система репарации, которая чинит ошибки в ДНК. В частности, у них чаще, чем у людей, встречались гомологичная рекомбинация и негомологичное соединение концов — оба этих механизма позволяют залатать дыру в хромосоме, если обе цепочки ДНК порвались в одном и том же месте.

Правда, просто починить ДНК недостаточно — нужно починить аккуратно. Особенно это важно в случае негомологичного соединения концов, потому что клетки часто сшивают их неточно, проверяя только, что нить получается непрерывной, и на стыке этих неровно сшитых концов могут возникнуть новые мутации. Но оказалось, что у китов и этого не происходит — точность репарации у них выше, чем у человека.

Исследователи полагают, что это стало возможно благодаря китовому варианту белка CIRBP. Как оказалось, он отличается от человеческого пятью аминокислотами и из-за этого в клетках китов его производится больше. Поэтому у китов его концентрация в ядре выше, он чаще налипает на разрывы в ДНК и привлекает к ним больше белков репарации — по всей видимости, это и обеспечивает эффективную и точную починку. Ученые заставили дрозофил производить в клетках китовый вариант CIRBP, и этого оказалось достаточно, чтобы мухи прожили дольше среднего на несколько дней (что не так много само по себе, но не так и мало для организма, который живет не больше двух месяцев).

Получается, что стратегия долгой жизни у китов выглядит так: можно позволить себе не очень прочную защиту от опухолей, если начать чинить свои клетки заранее.

Накопление мутаций — неизбежное следствие долгой жизни. Но обратить его вспять очень сложно, а иногда даже опасно

В человеческих клетках репарация тоже, конечно, идет. И давно известно, что она помогает отложить старение. По крайней мере, люди с врожденными дефектами репарации — такими, например, как синдром Вернера — отличаются ускоренным старением: они рано начинают седеть и лысеть, у них быстрее обычного развиваются возрастные болезни, такие как катаракта, атеросклероз и остеопороз. 

Но даже у людей без дефектов репарации она с возрастом начинает работать все хуже, и это вносит свой вклад в накопление мутаций и риск развития опухолей. Некоторые теории называют это одной из ключевых причин старения. Например, теория одноразовой сомы предполагает, что для воспроизведения организма важно сохранять максимально здоровыми только половые клетки, а другие части тела — то, что мы представляем себе, когда думаем о человеке, — нужны лишь для того, чтобы обеспечить их выживание. Поэтому в половых клетках репарация работает относительно хорошо, а все остальные на ней экономят, предпочитая тратить энергию на рост, деление и активную работу.

Следует ли из этого, что достаточно усилить репарацию в соматических (не половых) клетках тела, чтобы оно прожило дольше? Строго говоря, это пока неизвестно. Точнее, известно, что отдельные методы, которые в экспериментах продлевают жизнь модельным животным — например переливание крови от молодых особей или ограничение калорий, — усиливают в том числе и репарацию ДНК. Но вот терапию, которая стимулировала бы репарацию прицельно, никто еще не придумал.

Ближе всего к решению этой задачи подошли исследователи сиртуинов — белков, которые регулируют разные процессы в клетке, в том числе и репарацию. Считается, что у долгоживущих видов млекопитающих сиртуины отличаются по своей аминокислотной последовательности от сиртуинов у короткоживущих и обеспечивают более надежную репарацию. А в одном эксперименте с их помощью удалось продлить жизнь самцам мыши более, чем на четверть. Тем не менее, вокруг сиртуинов до сих пор идет немало споров: часть данных, полученных на червях и мухах, вероятно, фальсифицирована, и не все результаты воспроизводятся в независимых экспериментах. Но в любом случае, даже сиртуины до клинической практики пока не добрались.

Некоторые ученые даже высказывают опасения, что продлить жизнь с помощью репарации ДНК и вовсе не получится. Дело в том, что этот механизм — как обоюдоострый меч: некоторые проблемы решает, но появляются новые. Если чинить ДНК слишком активно, то есть риск спасти клетки, которые лучше было бы не спасать, и наплодить новых мутаций, которые только приблизят опухолевую трансформацию, а вовсе не отдалят.

Голые землекопы удивительно хороши в репарации ДНК. Оказалось, эту сверхспособность дают им всего несколько мутаций — которые могут «омолаживать» мышей, а, возможно, и людей

Ученые из Шанхая решили выяснить, как с этой проблемой справляется другой известный долгожитель — африканский грызун голый землекоп. Ввиду маленького размера на него парадокс Пето не распространяется, но голый землекоп, тем не менее, очень устойчив к раку, у этих грызунов описаны только единичные случаи опухолей. А живут они по меньшей мере в десять раз дольше мыши — значит, должны были как-то решить вопрос с репарацией и опухолевой трансформацией.

Китайские исследователи сфокусировались на белке cGAS. Он изучен у других млекопитающих, в том числе у человека и мыши, и известно, что он работает сенсором ДНК в цитоплазме. Если в цитоплазме клетки вдруг появилась ДНК (которая, как известно, должна находиться в клеточном ядре), это признак либо вирусной инфекции (то есть ДНК попала извне), либо серьезных поломок в геноме (то есть от хромосомы отломился кусочек и вышел из ядра). Поэтому, почувствовав ДНК, cGAS запускает воспалительный ответ, а еще перемещается в ядро и тормозит там репарацию. Логика здесь такая: если у клетки дела настолько плохи, что ее захватил вирус или ДНК разваливается на части, чинить уже ничего не нужно, нужно вызывать иммунные клетки, чтобы они приняли меры (то есть или убили сломавшуюся клетку, или хотя бы не дали ей дальше расти и делиться). 

Этот механизм успешно работает в молодом организме, но во время старения он, наоборот, оказывается вреден. Дело в том, что старение на клеточном уровне связано с небольшими поломками — где-то возникают разрывы, где-то ломается хромосома, где-то размножается ретротранспозон. У человека и мыши в стареющих клетках тоже запускается cGAS и репарация работает плохо — поэтому клетки продолжают стареть и ломаться и чаще становятся опухолевыми. А как у голого землекопа?

Ученые обнаружили, что у африканского грызуна cGAS отличается от человеческого на шестнадцать аминокислот. Из-за этого он действует строго наоборот: не отталкивает белки репарации от ДНК, а наоборот, привлекает. Критичными для этого эффекта оказались всего четыре аминокислоты из шестнадцати — когда в клетки землекопа ввели cGAS, в котором на этих позициях стояли те же аминокислоты, что и у человека, весь белок сработал так же, как у человека: он заблокировал репарацию, а клетки землекопа состарились преждевременно.

Получается, что голые землекопы придерживаются стратегии долголетия, непохожей на человеческую: они не жалеют ресурсов на репарацию — зато потом им не приходится тратить ресурсы на борьбу с опухолями.

Авторы исследования предположили, что эту стратегию можно примерить и на человека — если снабдить его версией cGAS от землекопа. Они проверили это на пожилых мышах: им в хвостовую вену ввели вирусные частицы, несущие соответствующий ген со всеми присущими землекопу мутациями. Через два месяца после укола эти мыши выглядели здоровее контрольных: они не так сильно поседели, на коже было меньше ранок. Кроме того, у них было меньше маркеров воспаления в крови и лучше работали почки. 

Так в двух независимых экспериментах получились в некотором роде похожие результаты: если «пересадить» ген, участвующий в репарации, от кита или голого землекопа мухам или мышам, то у них частично воспроизводится стратегия долгой или хотя бы здоровой жизни. Из этого, конечно, не следует, что такая терапия сработает и на человеке. Даже если не брать в расчет множество бюрократических препятствий, которые стоят на пути создания лекарства от старения, прежде чем переходить к людям, нужно как следует разобраться в том, что происходит с модельными животными. Тем не менее, это может означать, что репарацию все-таки можно использовать, чтобы отложить старение, — и может быть, однажды получится подобраться к ней с другой стороны.