В России очень много людей переболело ковидом. Значит, страна близка к коллективному иммунитету и все скоро кончится? К сожалению, пример Бразилии показывает, что все сложнее

Минздрав и Роспотребнадзор — две главные организации, отвечающие за борьбу с коронавирусом в России, — поспорили о том, закончилась ли в стране эпидемия или стоит ждать третью ее волну. Минздрав предупредил, что очередная вспышка вероятна, хотя говорить о ней преждевременно; Роспотребнадзор возразил, что эпидемия прекратилась окончательно, поскольку в стране «очень быстро растет иммунная прослойка как за счет переболевших, так и за счет вакцинации». Споры о том, заканчивается ли эпидемия (и — шире — какой у нее вообще может быть конец) в последние месяцы захватили и научное сообщество по всему миру. С одной стороны, есть пример Израиля и Великобритании, где вакцинация более половины населения привела к резкому падению числа заражений и смертей. С другой — тревожные сообщения из северных штатов Бразилии, которые уже много месяцев считались главными кандидатами на достижение коллективного иммунитета естественным путем и где на таком фоне случилась очередная — самая мощная — вспышка эпидемии. «Медуза» рассказывает о том, близка ли Россия к коллективному иммунитету — и достижим ли он в принципе.

В сентябре 2020 года группа бразильских исследователей под руководством Эстер Сабину из Университета Сан-Паулу выпустила статью о доле жителей с антителами к коронавирусу в столице бразильского штата Амазонас — городе Манаусе с населением два миллиона человек. Первая волна в Манаусе закончилась в мае 2020 года, в июне были сняты почти все (и так не слишком строгие) ограничения.

Ученые изучили сыворотку крови, сданной в городе тысячами доноров весной и летом 2020 года. Авторы признали, что базу доноров нельзя считать репрезентативной выборкой всего населения, а потому «поправили» результаты, так, чтобы устранить этот недостаток.

После обработки данных авторы пришли к выводу, что антитела к вирусу должны быть у 66% населения. Осенью после очередного замера долю «контактировавших» с вирусом авторы работы подняли до 76%. Эта доля была выше, чем предсказанный большинством ученых порог коллективного иммунитета. Статья стала очень популярной в научном сообществе по двум причинам: 

• Это была первая попытка эмпирически определить порог коллективного иммунитета, а также показать, что будет происходить после его достижения.
• Согласно статье, его «высота» составила 66% населения, а последующие заражения были «хвостом» (overshoot) — распространением (со снижающимися темпами) вируса в части популяции, не имеющей иммунитета к вирусу.

Случай Манауса выглядел как первое доказательство, что с коронавирусом хорошо работает идея достичь коллективный иммунитет лишь с помощью заражений и без вакцинации.

В чем суть концепции коллективного иммунитета?

Эпидемия в отдельных регионах закончится тогда, когда в населяющих их популяциях доля людей, имеющих иммунитет к вирусу, превысит порог коллективного иммунитета. При этом доля устойчивых к заболеванию должна быть такой, чтобы не допустить распространения всех вариантов вируса, — для разных вариантов вируса она разная.

Что произойдет после достижения коллективного иммунитета, устойчивого к новым вариантам? Заражения продолжатся: внешне это будет выглядеть либо как вялотекущий процесс со все уменьшающимися эпидемиологическими показателями (выявленные заражения, госпитализации и смерти) — либо как небольшие локальные вспышки. Однако рост числа одновременно зараженных сменится устойчивым — и экспоненциальным — снижением. Такие периоды — когда эпидемия отступала — регулярно случались и раньше в разных странах, но после достижения порога коллективного иммунитета новые масштабные «волны» эпидемии будут исключены (если не возникнет вариантов вируса, которые этот иммунитет надежно преодолевают).

Значит, для вычисления момента, когда наступит этот счастливый конец, нужно знать следующие данные:

• Высоту порога коллективного иммунитета. А именно теоретическую долю людей в популяции, имеющих иммунитет, при которой у вируса не будет достаточного количества «целей» (то есть людей, не имеющих иммунитета) для того, чтобы каждый новый зараженный мог заразить больше одной «цели».
• Реальную долю имеющих иммунитет в каждой популяции. 
• Способность иммунитета большинства переболевших и вакцинированных справляться с новыми вариантами вируса сейчас и в ближайшем будущем.

Теория внешне проста, однако на практике, как выясняется, получить эти данные крайне сложно. Ошибки в вычислениях могут привести к излишнему оптимизму, а тот, в свою очередь, к катастрофическим последствиям.

Но некоторые ученые так верили в коллективный иммунитет, что предлагали «оставить вирус в покое»

В Манаусе затишье продолжалось до декабря, что, казалось, подтверждало предсказание ученых. Однако перед Рождеством в Манаусе началась новая — более мощная — вспышка заражений и смертей. Попытки властей ввести ограничения — закрыть магазины, рестораны и бары — натолкнулись на сопротивление местных жителей, уверенных, что их городу уже не может угрожать вторая волна эпидемии.

В январе в Манаусе переполнились больницы и закончился кислород — родственники больных пытались купить его за огромные по местным меркам деньги у спекулянтов. Начались массовые смерти вне стен больниц; власти попытались эвакуировать часть тяжелых пациентов в другие штаты. В Манаусе эпидемия, опустошившая город и штат, пошла на спад в начале февраля.

Почему в Манаусе все пошло не так, как ожидали ученые?

Ученые по всему миру попытались найти объяснения аномалии. Были предложены четыре не исключающих друг друга возможных варианта:

• Авторы, объявившие о достижении порога в 2020 году, ошиблись в методологии: их сопоставление данных из базы доноров с репрезентативной выборкой населения могло быть неверным. А на самом деле с мая по декабрь доля заразившихся в Манаусе в целом оставалась ниже порога коллективного иммунитета. В пользу такой версии говорят данные об избыточной смертности в городе: она была ниже той, которая ожидалась при доле переболевших 66% и выше. В декабре — перед праздниками — произошло тесное смешение разных групп населения: тех, где преобладали переболевшие, и тех, где большинство составляли «уязвимые», то есть не имеющие иммунитета. Это смешение дало начало новой волне эпидемии. Теория об ошибке ученых с составлением выборки для исследования, однако, не объясняла, почему зимняя вспышка была такой мощной: в городе все равно должна была быть большая прослойка имеющих иммунитет, способная защитить от катастрофического распространения вируса.
• Второй вариант: за семь месяцев между вспышками иммунитет ранее переболевших ослабел настолько, что уже не мог защитить их от повторных заражений. Действительно, способность «естественного» иммунитета в большинстве случаев защищать от вируса была доказана для периода в полгода; данных о более продолжительном периоде не было. Впрочем, версия о массовом отказе иммунной защиты показалась ученым не слишком реалистичной. 
• Следующий вариант: вспышка зимой была вызвана новым вариантом вируса P.1 («бразильским»), который был впервые обнаружен как раз в Манаусе в январе 2021 года. Есть подозрение, что он, как и южноафриканский вариант (благодаря схожим мутациям), способен уклоняться от приобретенного иммунитета к весенним вариантам вируса. Позднее был выявлен еще один местный вариант — Р.2 — с похожими генетическими и клиническими особенностями. Эти варианты вируса могли стать источником массовых повторных заражений, считают в том числе обескураженные авторы сентябрьского исследования, предсказывавшего Манаусу коллективный иммунитет. Однако у этой теории пока нет доказательств: есть лишь малое число доказанных повторных заражений и лабораторных исследований, показывающих лучшую адаптацию вариантов к преодолению иммунитета.
• Наконец, новые бразильские варианты вируса, как считается, значительно заразнее, чем «базовые» весенние варианты. То есть каждый их носитель может заразить в среднем большее число людей, а значит, для этих вариантов порог коллективного иммунитета может быть значительно выше, чем для тех, что циркулировали весной.

Вероятно, аномалия в Манаусе с тяжелыми последствиями объясняется сразу всеми этими факторами.

Но если переболеет действительно много людей, коллективный иммунитет будет достигнут?

Случай в Амазонии вскрыл лишь часть методологических проблем. В реальности коллективный иммунитет может работать совсем не так, как ожидается в простых моделях. Трудно не только вычислить точное число переболевших. Не менее сложно понять, есть ли вообще какой-то один порог, после которого все сообщества достигают коллективного иммунитета.

Сама концепция коллективного иммунитета была сначала разработана в упрощенных SEIR-моделях, появившихся еще в середине прошлого века. В них высота порога, после которого эпидемия сама сходит на нет, зависит лишь от одного показателя — базового числа R₀, которое грубо можно представить как степень заразности самого вируса. В таких моделях это число показывает, сколько в среднем каждый зараженный заразит людей, пока сам не выздоровеет. Формула для определения доли популяции, достаточной для достижения порога коллективного иммунитета, проста: 1 — 1/R₀. Таким образом, если каждый переносчик вируса заразит в среднем трех человек (одна из популярных оценок для коронавируса), эпидемия сойдет на нет после заражения 66% членов популяции.  

Но на практике значение R₀ определить крайне трудно.

Сами SEIR-модели (и все понятия, заданные в их рамках) имеют существенные ограничения. Для упрощения в этих моделях вся популяция принимается как однородно перемешанная — то есть в ней каждый имеет одинаковые шансы проконтактировать с каждым. 

Разумеется, в реальной жизни таких популяций не существует: любое сколько-нибудь крупное сообщество разделено на «ячейки» — домовладения, места работы, учебы, покупок и отдыха, транспорт и т. д. Внутри этих ячеек количество контактов может быть самым разным (и их опасность тоже). Между собой члены разных ячеек тоже контактируют с различной частотой.

В более реалистичных моделях даже понятие R₀ поменяло первоначальный смысл

Соответственно, и вся концепция коллективного иммунитета в приближенных к реальности «сетевых» моделях выглядит намного сложнее:

• Нужно считать значение R на каждый момент в каждой популяции (его обычно обозначают как Rt). Оно зависит от плотности населения, его структуры и различий в частоте контактов между демографическими группами, а кроме того, от принятых в популяции ограничений на мобильность населения и норм дистанцирования.
• При этом нужно помнить, что достижение порога коллективного иммунитета, зависящего от ситуативного Rt, а не от базового, связанного со свойствами вируса R₀, не будет означать автоматического окончания эпидемии. В условиях карантинов у части групп населения может быть малая доля зараженных (и большая доля «восприимчивых» к вирусу), а другая, наиболее социально активная и наименее подверженная ограничениям, наоборот, может достичь локального порога коллективного иммунитета. 
• Этот механизм и вызывает распространение эпидемии волнами (другие возможные причины — мутации вируса, позволяющие ему избегать ранее приобретенного иммунитета, и ослабевание самого иммунитета, часто встречающееся при разных инфекционных заболеваниях). Если иммунитет неравномерно распределен в популяции, в ней всегда могут остаться большие скопления восприимчивых хозяев. Карантины и/или достижение порога коллективного иммунитета внутри активных социальных и профессиональных групп — среди врачей, работников предприятий, не попавших под ограничения, учащихся незакрытых школ и вузов, продавцов магазинов — прекращают рост распространения вируса. Создается иллюзия конца эпидемии; власти смягчают ограничения, население ослабляет бдительность; в этот период происходит перемешивание оставшихся зараженных и восприимчивых из менее активных групп населения. Затем следует новая вспышка.

• Подсчет порога коллективного иммунитета по простым формулам в таких условиях не работает: даже если доля имеющих иммунитет лиц в популяции в целом превышает порог коллективного иммунитета, в группах восприимчивых возможны новые мощные вспышки. Со стороны они будут выглядеть просто как новая волна эпидемии. В результате власти, которые не могут выявить отдельные группы, где быстро распространяется вирус, будут вынуждены ввести новые ограничения для больших групп населения, а в худшем случае — снова запереть почти всех по домам.

Поэтому объявления о достижении страной, областью или городом искусственного иммунитета (не связанные с вакцинацией большей части населения во всех значимых социальных группах) — так, как это делает Роспотребнадзор, — выглядят не только преждевременными, но и опасными.

Что происходит в России? Достигнут ли коллективный иммунитет с учетом того, сколько людей переболело?

Как было сказано выше, крайне сложно определить саму по себе высоту порога коллективного иммунитета. Но в России (как в той же Бразилии) сложно подсчитать и долю переболевших. 

В стране проводится не так много регулярных массовых исследований на наличие антител к коронавирусу, в которых бы делалась поправка на нерепрезентативность выборки. Очередной отчет по одному из таких исследований, которое проводится Европейским университетом в Санкт-Петербурге, показал, что в феврале — марте антитела к вирусу были у половины населения города (при 7% вакцинированных). Однако эти данные нельзя экстраполировать на всю Россию.

Другой способ определить долю переболевших — посчитать ее с помощью данных о смертности от коронавируса в каждом регионе. Для этого нужно знать число умерших и истинную летальность (IFR) вируса в стране.

Самые точные данные о количестве смертей — отчет об избыточной смертности в регионах — ежемесячно предоставляет Росстат. Они публикуются с большой задержкой: сейчас доступны данные по февраль 2021 года включительно. Согласно им в стране можно отнести к жертвам коронавируса за все время эпидемии (без марта и начала апреля 2021 года) около 420–450 тысяч человек. С помощью этих данных можно было бы грубо определить долю переболевших на начало февраля 2021 года (умершие в конце февраля заразились в начале месяца).

Но есть еще одна загвоздка — никто не знает точно истинную летальность вируса в России. Во многих исследованиях в развитых странах и развивающихся странах Азии средняя величина IFR посчитана как 0,68%. В России, однако, летальность может быть иной. Главным образом она зависит от демографической структуры населения (доли пожилых, находящихся в зоне риска, которая в России примерно соответствует уровню США, но чуть ниже, чем в большинстве стран Западной Европы) и частоты сопутствующих заболеваний (она в России существенно выше, чем в развитых странах). Возможна грубая оценка летальности по данным того же исследования на антитела в Санкт-Петербурге: при 2,5 миллиона переболевших в феврале и почти 18 тысячах (вероятно) умерших от коронавируса на ту же дату, по данным Росстата, выходит, что показатель летальности IFR в городе с начала года составил 0,71–0,75%.

Если применить этот показатель к данным об избыточных смертях по всей России (хотя напрямую это сделать нельзя — структура населения в регионах страны слишком разная), получится, что в феврале в стране было 56–63 миллиона «иммунизированных» (или 38–43% населения), не считая тех, кто получил прививку. Скорее всего, доля переболевших в среднем по стране (вычисленная таким, мягко говоря, не точным способом) далека от порога коллективного иммунитета. Но даже если она больше на несколько процентов (что возможно при более низкой истинной летальности) и даже с учетом того, что число инфицированных и вакцинированных еще выросло за последние недели, строить на этой основе прогнозы о скором окончательном завершении эпидемии в стране нельзя. 

Наконец, остается вопрос, может ли достижение порога искусственного иммунитета (связанное с большим количеством жертв) привести к окончанию эпидемии в принципе. Устойчивый коллективный иммунитет возможен только в отношении патогенов, к которым появляется пожизненный иммунитет (как в случае вакцинации от кори). Однако иммунитет к большинству инфекционных заболеваний со временем ослабевает. Это может привести к массовым повторным заражениям и новым периодическим вспышкам эпидемии.

А что с новыми вариантами? Ведь их появление — одна из гипотез, почему в Бразилии провалились оптимистичные прогнозы

Окончание эпидемии особенно трудно прогнозировать с учетом появления в мире новых, более заразных вариантов коронавируса. Британский вариант уже вызвал третью волну во многих странах Европы — в том числе в тех, где было много переболевших во вторую и первую волны. После появления в каждой стране единичных случаев заражения новым вариантом он быстро замещал собой более старые штаммы вируса.

В России британский вариант уже циркулирует, признал Роспотребнадзор. Если «британец» продолжит быстро распространяться по стране, это может вызвать два неприятных последствия:

• Из-за большей заразности варианта вырастет число воспроизводства Rt. В результате в тех группах, где после окончания второй волны число заражений падало (Rt, то есть среднее количество заразившихся от каждого заразного, был меньше 1), оно может вновь начать быстро расти — именно так случилось во многих странах Европы.
• Из-за той же большей заразности нового варианта (и, значит, большего базового числа R₀) порог коллективного иммунитета в России может существенно вырасти. Например, если R₀ старых вариантов составлял 3, то при большей в 1,7 раза заразности британского варианта он составит 5; при этом порог коллективного иммунитета вырастет с 66 до 80%.

А вакцинация поможет?

Массовая вакцинация необходима хотя бы потому, что вакцины позволяют снизить частоту тяжелых случаев заболевания и смерти. В нескольких странах она, кажется, показала позитивные результаты и для прекращения вспышек эпидемии:

• Так, в Израиле, который с декабря и до начала апреля привил более 60% всего населения, очередная вспышка эпидемии быстро закончилась.
• В Великобритании, где привито 62% женщин и почти 55% мужчин, заболеваемость снизилась настолько, что с 12 апреля там откроют пабы и рестораны, которые были закрыты с прошлого года (пока только те, что имеют террасы; во внутренние помещения пустят в мае).

Исследование американских Центров по контролю и профилактике заболеваний (CDC) подтвердило, что вакцины (производства компаний Pfizer и Moderna) весьма эффективно предотвращают не только заболевания, но и размножение вируса у тех, кто еще не почувствовал симптомы или вовсе обойдется без них. Это значит, что с помощью масштабной вакцинации можно снизить число носителей вируса и теоретически сформировать с ее помощью коллективный иммунитет.

Вопрос, насколько такой переход через порог коллективного иммунитета возможен практически. И, главное, позволит ли он полностью искоренить эпидемию коронавируса в глобальных масштабах.

7 апреля прошла онлайн-конференция американских эпидемиологов под названием «Наука о коллективном иммунитете». Выступавший на ней известный эпидемиолог, профессор Гарварда Марк Липсич сказал, что исследование CDC «очень обнадеживает», но его выводы применительно к коллективному иммунитету пока выглядят неопределенно. В исследовании указано, что эффективность полного курса вакцинации в предотвращении передачи вируса (от переносчика, который вакцинирован) лежит в пределах 60–95%. По словам Липсича, эффективность в 60% не позволит сформировать коллективный иммунитет в принципе — даже в случае тотальной вакцинации всего населения. А эффективность в 95% потребует почти 100%-й вакцинации. Такой уровень иммунизации в мире вряд ли возможен: группы, где велика доля неиммунизированных (например, страны, которые отстали в темпах вакцинации, или социальные группы, которые не захотели или не смогли позволить себе привиться) будут оставаться «рассадником» инфекции. Кроме того, останется значительная доля населения, которой вакцинация не положена по соображениям безопасности, — это, например, дети, одобрение вакцин для которых возможно только после долгих исследований (Pfizer уже проводит их, пока только для подростков).

Даже если коллективный иммунитет и достижим, в нем не будет острой необходимости, считает Липсич: вероятно, вирус теперь постоянно будет присутствовать в глобальной популяции (станет эндемическим заболеванием). При этом вакцинация групп риска позволит ускорить переход вируса в разряд неопасных — типа «еще одного гриппа»: у большинства иммунизированных он будет вызывать лишь простуду, а смерть от него будет редким явлением.

Десятки известных эпидемиологов, опрошенных журналом Nature, в большинстве своем поддерживают это мнение: вирус с нами навсегда и нужно научиться — с помощью вакцин и изменения поведения — с ним жить.

• Еще один участник конференции «Наука о коллективном иммунитете», профессор Эморийского университета в Атланте Рустом Анита сказал, ссылаясь на свою статью, что особенности будущей совместной жизни с вирусом зависят от того, каков будет уровень смертности от него среди молодежи — именно в молодые группы сместится эпидемия при переходе вируса к «эндемичности». Если уровень смертности среди молодежи будет низким, как это было в последние полтора года, то «мирное сосуществование» с такой эндемической болезнью возможно. Если же он будет высоким, то потребуется тотальная вакцинация всего населения, в том числе детей. 

• Пока неясно, сколько времени займет переход вируса к относительно безобидному состоянию. Чем дольше будет сохраняться нейтрализующий иммунитет у переболевших, тем дольше будет этот процесс, говорит профессор Анита: в таком случае вирус не сможет широко распространяться в человеческой популяции и это замедлит его эволюцию. Если вакцины не будут полностью блокировать заражения, то массовая вакцинация теоретически должна ускорить эволюцию.
• Повлияет на темпы и особенности перехода к относительно безопасному миру и степень эффективности вакцин к новым вариантам вируса. Британский вариант, скорее всего, может быть нейтрализован иммунитетом, приобретенным в результате заражения предыдущими вариантами, а также с помощью вакцин. Как следует из исследования Школы медицины Икана Медицинского центра Маунт-Синай в Нью-Йорке, британский вариант может быть нейтрализован и вакциной «Спутник V». Однако эффективность некоторых вакцин против южноафриканского и бразильского вариантов может быть намного ниже. В частности, согласно тому же исследованию, в лаборатории «Спутник V» намного хуже нейтрализует южноафриканский вариант (изобретатель вакцины — Центр эпидемиологии и микробиологии имени Гамалеи — утверждает, что защита есть). Для вакцины Pfiizer показана высокая эффективность против всех распространенных сейчас вариантов вируса. Вероятно, в ее случае потребуется лишь периодическое «бустирование» уже привитых одной дозой вакцины для того, чтобы «обновить» ослабевающий иммунитет.
• Дальше все зависит от того, куда двинется эволюция вируса. Как пишет группа эволюционных биологов во главе с Евгением Куниным из Национального центра биотехнологической информации США, не случайно схожие варианты вируса с июля 2020 года появляются в разных странах мира. На эволюцию вируса влияет позитивный отбор, направленный на большую заразность и избегание приобретенного иммунитета. Вероятно, такая эволюция вируса продолжится: ранее такое же направление отбора было показано и для других коронавирусов, вызывающих болезни человека. «Продолжающаяся адаптивная географическая диверсификация вируса может существенно продлить пандемию. Вероятно, потребуются вакцины, специфичные для [будущих] вариантов вируса», — пишут авторы исследования. 
• В любом случае переход к новому миру, где коронавирус будет вызывать относительно безобидную болезнь, потребует от населения планеты соблюдения дистанции и прочих самоограничений. Участница конференции «Наука о коллективном иммунитете» Джули Парсоннет из Стэнфорда сказала по этому поводу: «Люди думают, что вакцины решат все проблемы. Это неправда. Нам потребуется полный набор инструментов: мы должны будем носить маски, избегать массовых мероприятий, где могут быть суперраспространители, и т. д.».